Relationship Between Structure and Dissociation Rates of Antiviral Compounds
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摘要:
为了解决如何筛选出更加有效的抗病毒类化合物的问题，研究了离解速率（koff）与抗病毒类药物结构的关系，理论依据是koff常用于评价药物在人体开放性系统中的活性.首先，应用分子描述符软件计算出每个抗病毒类化合物的分子描述符，并使用多元逐步回归分析法、偏最小二乘法和遗传算法3种方法对描述符进行筛选.然后，分别采用支持向量机和BP神经网络方法建立抗病毒类化合物的koff的预测模型，并用测试集对模型进行了验证.结果表明：筛选出了具有良好预测能力的描述符，建立的2个预测模型经验证均合理，对未来抗病毒类药物的研制具有指导意义.
Abstract:To solve the problem of how to screen out more effective antiviral compounds, the relationship between dissociation rate (koff) and antiviral drug structure was studied in this research. The theoretical basis is that koff is often used to evaluate the activity of the drug in the open system of the human body. The molecular descriptor of each antiviral compound was calculated by using molecular descriptor software, and the descriptors were screened by multiple stepwise regression analysis, partial least squares method and genetic algorithm. Then, the support vector machine (SVM) and BP neural network were used to establish the prediction model of antiviral compound structure and dissociation rate koff value, and the model was verified. Results show that this experiment screens out the descriptors with good predictive power, and the two predictive models are proved to be reasonable and have guiding significance for the future development of antiviral drugs.
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药物设计早期多以体外评测出的复合物离解平衡常数(kd)或IC50值评价化合物的活性，但药物实际上是在人体内的复杂环境下发挥作用.人体是一个开放性系统，药物浓度在不断发生变化，药物与受体结合形成复合物是药物呈现活性的基础，而这个过程受离解速率(koff)的影响[1]. koff随着pH的增大逐渐增大，复合物的koff越慢，意味着它占据受体的时间越长，维持体内药理作用的时间越长.在新药研发早期，单靠化合物的kd或IC50作为取舍的标准，可能忽视一些亲和力稍逊但是koff慢的化合物，这些化合物的优点在于作用时间长、选择性好，却被过早地淘汰了[2].因此将动力学参数koff考虑在内，有助于筛选出更加有效的抗病毒类化合物.
关于koff与化合物结构的研究已有很多，例如: Carroll等[3]研究了2, 4-二氨基嘧啶类化合物与二氢叶酸还原酶的结合-离解过程，证明这些抑制剂的离解速率与酶活性中心的构象改变相关. Dror等[4]分别模拟了药物与G蛋白偶联受体中的β1-肾上腺素受体(β1AR)和β2-肾上腺素受体(β2AR)的结合以及与酪氨酸激酶抑制剂PP1[5]结合的动力学过程，结果表明预测值与实验值一致[1].
本文首先从参考文献中收集koff值的实验数据；然后进行分子描述符的筛选；之后使用2种方法建立预测模型，分别是支持向量机方法和BP神经网络方法；最后评估2个预测模型的合理性.
定量构动关系(quantitative structure-property relationship, QSPR)研究是以分子描述符为基础，即将药物分子表达为若干个分子结构参数，然后建立此参数与药动学性质相关联的数学模型，探讨药物分子结构及性质与其在人体内的吸收、分布、代谢、排泄等药动学参数之间的定量关系，从而为优化药物分子结构以获得最佳人体药动学性质提供依据[6].分子描述符在QSPR研究中经常被用于定量描述分子的结构和物理化学特性, 预测各种药物及小分子的毒理学与药理学特征[7].因此描述符的选择可以直接影响到预测模型的好坏.支持向量机最早由Vapnik于1992年提出[8]，是一种具有某些优良特性的“线性分类器”，其理论基础是统计学习理论.人工神经网络(artificial neural networks)是一种复杂网络系统，它由大量简单的处理单元广泛相互连接，可在基于一定算法的基础上对生物神经网络进行模仿.神经网络学习训练中误差反向传播算法(error back propagation，EBP)的提出，解决了多层网络中隐含层神经连接权值的学习问题[9].
1. 原理与方法
1.1 分子描述符的筛选
本文收集了120个抗病毒类化合物及其koff，其中包括抗人类免疫缺陷病毒化合物(74个)[10-15]、抗丙型肝炎病毒化合物(19个)[16-24]、抗流感病毒化合物(27个)[25-32].运用Sybyl软件绘制出120个化合物的二维结构，再通过最陡下降法和共轭梯度法进行能量优化获取三维结构.同时，由于pkoff(-lg koff)与自由能线性相关，因此将抑制剂的koff转换成pkoff，作为实验的因变量.之后，将抗病毒类化合物按结构和pkoff分成2组，分别为包含99个化合物的训练集和21个化合物的测试集，用于后续实验中2种模型的建立，旨在为今后预测抗病毒类化合物的活性、药物设计、分子结构改造等提供帮助.
用Sybyl软件包构建出120个抗病毒类化合物分子后，采用能量梯度法以其自带的分子力学程序Minimize进行能量优化，得到化合物的最低能量构象.然后应用软件MOE3.0进行预处理，去掉晶体结构中的水分子并为蛋白加氢，对抑制剂分子能量进行最小化处理.预处理结束后，将小分子抑制剂放置于受体的活性位点处，应用AutoDock软件对配体小分子和受体进行逐个对接，得到所有抗病毒类抑制剂结合自由能最低的构象，这些构象被认为是配体与受体生物大分子结合时可能的活性构象，即最优构象.
用DRAGON软件计算每个抗病毒类化合物分子的描述符[33].先进行预处理，剔除方差为0的分子描述符；之后进行初步相关处理，计算2个描述符之间的相关系数，并去除其中与koff的相关系数低的一个.
使用多元逐步回归分析法筛选描述符.该方法的2个重要步骤为引进解释变量和剔除解释变量，本文利用SPSS软件进行逐步回归分析[34].首先，引入偏回归平方和最大的解释变量，并对其进行F检验，若检验结果显著，则引进此解释变量，反之则剔除此解释变量.直到不再有新变量被引入，同时也不再有变量被剔除，则结束筛选过程[35].
遗传算法是一种计算生物进化过程的模型，可以通过自然选择和遗传学建立自然进化的模型，再通过此模型来寻求全局最优解；偏最小二乘回归被用来进行多元统计数据分析[36].与其他回归方法不同的是，偏最小二乘法回归是针对多因变量对多自变量的回归建模方法，当输入变量之间存在高度相关性而无法剔除时，偏最小二乘回归能提供可靠的回归模型[37].
1.2 支持向量机
支持向量机的基础是统计学理论和Vapnik-Chervonenkis(VC)理论[38], 最初提出是针对分类问题, 对于回归问题的研究还没有分类问题完善.它将输入的样本集合变换到一个高维空间，构造出一个最优超平面，使得超平面到2类样本集之间的距离达到最大，从而取得最好的泛化能力.支持向量回归机对应的模型也是一个简单形式的二次规划问题, 通过引入新的损失函数，使该方法能像支持向量分类机一样具有较好的推广能力, 不仅使回归估计具有鲁棒性, 而且使它的解是稀疏的.留一法检验、交叉验证检验和独立测试集检验是检验模型预测能力的常用方法.支持向量机包括2类参数:一类是其固有的参数，如惩罚参数c；另一类是核函数中的参数，如伽马参数g.支持向量机的分类准确率和拟合效果都由这些参数决定，参数的选择决定着支持向量机模型的预测能力.
建模前需先进行分子描述符的归一化，由于通过DRAGON计算所得的分子描述符数据在数量级上相差很大，因此建模时要统一参数标准以避免不同参数之间数量级不同而造成的影响[39].
对模型进行评估时，描述测试集的线性回归参数r02的计算公式[40]为
$$ r_0^2 = 1 - \sum {{{\left( {{y_{实}} - {y_{预}}} \right)}^2}} /\sum {{{\left( {{y_{预}} - {y_{均}}} \right)}^2}} $$ (1) 式中：y实为测试集中分子的koff值；y预为根据模型进行预测得到的koff值；y均为测试集所有分子koff值的均值.
据Roy等[41]研究发现，rm2是在r2和r02的基础上计算得到的，它也是一个值得考虑的外部预测指示值. rm2由式(2)~(7)计算得到
$$ r_{\rm{m}}^2 = {r^2}\left[ {1 - {{\left( {{r^2} - r_0^2} \right)}^{1/2}}} \right] $$ (2) $$ k = \sum {\left( {{y_{实}}{y_{预}}} \right)/{{\left( {{y_{均}}} \right)}^2}} $$ (3) $$ {r^2} > 0.6 $$ (4) $$ \left[ {\left( {{r^2} - r_0^2} \right)/{r^2}} \right] < 0 $$ (5) $$ 0.85 \le k \le 1.10 $$ (6) $$ r_{\rm{m}}^2 > 0.5 $$ (7) 式中：k为通过原点的回归直线斜率；r2为测试集交叉验证的相关系数，多数样本集中的r2高于0.5，就表明模型构建是有效的.
1.3 BP神经网络
BP神经网络是典型的多层前馈型网络, 由输入层、隐含层和输出层组成, 层与层之间多采用全部连接方式, 同一层单元之间不存在相互连接. BP网络算法的基本思想是通过网络输出误差的反向传播, 不断调整和修改网络的连接权值, 从而使网络误差达到最小. BP神经网络的训练过程包括前向计算和误差反向传播2个过程[44].按有导师方式进行训练，在已知输入模式以及期望响应的情况下，根据减小实际响应和期望响应之间误差的原则，从输出层经过各隐含层最后回到输入层，逐层修正各连接权值；不断进行这种误差反向传播训练，网络对输入模式响应的正确率会不断提高.利用MATLAB神经网络工具进行模式识别时，输入层、中间层和输出层的神经元数目及相应的神经元传递函数需要根据样本特征维数和分类数确定，选取网络训练方法和设置训练参数并对神经网络进行训练.
通过查阅文献[45]，本文获得的人工神经网络预测模型的评判指标如下.
均方根偏差(mean squared error, MSE)：
$$ {\rm{MSE}} = \frac{{\sum {{{\left( {{e_j}} \right)}^2}} }}{N} $$ (8) 平均绝对误差(mean absolute error, MAE)：
$$ {\rm{MAE}} = \frac{{\sum {\left| {{e_j}} \right|} }}{N} $$ (9) 平方差(sum of squares for error, SSE)：
$$ {\rm{SSE}} = \sum {{{\left( {{e_j}} \right)}^2}} $$ (10) 式中：ej为预测误差(ej=y预-y实)；N为样本数.
2. 结果与讨论
2.1 筛选描述符
实验经过初步筛选获得55个分子描述符，其中包括11个简单的分子性质描述符、9个电拓扑分子描述符、9个连接度指数描述符、17个分子几何特性描述符和9个分子特性描述符.运用MATLAB自带的偏最小二乘-遗传算法(GA-PLS)工具箱来筛选最优的分子描述符集[46].实验选用了GA-PLS工具箱里的3个函数：1) GAPLSOPT (dataset，1)，用来评测样本数据的可行性；2) GAPLSOPT (dataset，2)，用来选取最佳评价次数；3) GAPLS(dataset, the number of evaluationg, precision), 用来选定最优分子描述符.
GAPLSOPT(dataset，1)测试结果很明显在0~1.296 5，说明本实验的数据可以用GA-PLS方法进行筛选. GAPLSOPT(dataset，2)函数输出的结果，折线的最高点在111处，因此选择111为最优评价次数(the number of evaluation)，而选定好最优评价次数后的训练过程中就不会出现过拟合现象.为了避免增大随机误差，重复10次GAPLS实验以获取平均结果.在55个分子描述符中，GAPLS函数最终选出了8个分子描述符(见表 1)用于下一步的预测分析.
表 1 筛选出的分子描述符Table 1. Screened molecular descriptors描述符 英文名称及简写 平均相对分子质量 average molecular weight, AMW 平均电拓扑状态 mean electrotopological state, Ms 氮原子数 number of nitrogen atoms, nN 径向基函数 rotatable bond fraction, RBF 平均分子连接性指数1 average valence connectivity index chi-1, X1Av 不饱和指数 unsaturation index, Ui 3D-Wiener指数 3D-Wiener index, W3D 流动性 spherosity, SPH 2.2 建立2种模型
2.2.1 支持向量机模型的建立
选用MATLAB中的函数mapminmax来对数据进行归一化处理，数据范围在1~2.选用SVM方法搭配径向基RBF函数，对pkoff建立SVM模型.模型基于99个化合物的训练集建立，并用剩下21个化合物组成的测试集进行评估[47].使用SVM程序中内置的自动参数寻优工具SVMcgForRegress来寻找最佳惩罚参数c和最佳核函数参数g[48].首先，对120个化合物进行5倍交叉检验，检验正确率的高低决定对(c，g)的选择，并通过手动的方式进行微调，直到寻找到最优参数.最终确定建模使用的参数为：Best c=0.50，Best g=4.
2.2.2 BP神经网络模型的建立
首先，也需要先将分子描述符进行归一化处理，方法与SVM建模时相同.利用MATLAB中的函数mapminmax将分子描述符和目标值都进行归一化处理，将所有数据都限定在-1~1，这样对下面BP神经网络的建模有利.
建模时为保证实验结果的可比性，BP神经网络选取的参数与SVM的保持一致，运用的训练集和测试集也相同. BP网络的输入节点数为p=8，输出节点数为t=1，也就是抗病毒类化合物分子描述符AWM、Ms、nN、RBF、X1Av、Ui、W3D和SPH.本实验为了不让网络计算变得过于复杂，在保证误差率很小的前提下，将网络误差作为选取隐含层的依据，数据见表 2.
表 2 BP-ANN隐含层数变化下的网络误差Table 2. Network error after changing hidden layers of BP-ANN隐含层数 10 11 12 13 14 15 16 17 18 网络误差 2.71 1.66 0.99 0.81 0.84 1.65 2.83 1.20 1.53 在BP网络中，增加隐含层数可提高BP网络的处理能力, 但同时也会导致训练时间延长.为了找到合适的隐含层数, 最好的办法是在网络学习过程中，根据环境要求，自主地学习、调整结构，最后得到一个大小合适的神经网络模型，即在训练的过程中合理地合并或删除隐含层数[49].通过实验过程的调整，将隐含层数定为13，其网络误差值最小为0.81.之后选取不同的训练函数进行网络训练，再通过平均绝对误差的比较确定训练函数，见表 3.
表 3 BP-ANN训练函数变化下的平均绝对误差Table 3. Average absolute error after changing training function of BP-ANN训练函数 Traingdm Traingdx Trainlm Traingda 平均绝对误差 0.002 5 0.001 9 0.000 7 0.015 2 由表 3可知，Trainlm函数的平均绝对误差最小为0.000 7，因此选定Trainlm函数为训练函数，学习率lr=0.5，最大迭代次数epoch=1 000，训练目标误差goal=0.000 4，动力因子mc=0.8.
2.3 模型的评估
2.3.1 支持向量机模型的评估
为判断模型的预测能力，下面引入测试集来验证2种方法建立的模型. 表 4中总结了SVM方法建立预测模型的统计数据.其中测试集交叉验证的相关系数r2=0.79>0.60, rm2=0.56>0.50, 回归直线的斜率k=0.98在0.85~1.10，[(r2-r02)/r2]=0.01＜0.10, 结果符合评估模型的各项标准，因此认为SVM方法建立的模型合理.
表 4 SVM预测模型的统计结果Table 4. Statistics and predictive power of SVM model项目 r训2 r2 (r2-r02)/r2 k rm2 SVM 0.85 0.79 0.01 0.98 0.56 以实验值为横坐标、预测值为纵坐标做散点图，可由线性关系直观看出模型的优劣.如果预测值能均匀分布在Y=X两侧，就证明该模型的预测能力较好.得到模型测试集和预测集的散点图见图 2.
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图 2 BP-ANN模型测试集离解速率实验值与预测值的相关性Figure 2. Relevance between the experimental dissociation rate and predicted set of testing set of BP-ANN model所得模型的样本估算标准偏差SD=0.193，其值的3倍为0.578，由该值做图 1中虚线，可知所有实验值和预测值都在合理偏差范围内.模型的交叉验证相关系数平方r2和均方根误差MSE分别是：训练集r训2=0.85，MSE=0.006；测试集r测2=0.79，MSE=0.046.综上，实验建立的SVM预测模型满足所有模型成立条件，而且可以对抗病毒类化合物的离解速率进行较为准确的预测.
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图 1 SVM模型训练集和测试集离解速率实验值与预测值之间的相关性Figure 1. Relevance between the experimental dissociation rate and predicted set of training set and testing set of SVM model2.3.2 BP神经网络模型的评估
对BP神经网络建立的预测模型进行训练集和测试集的回归预测，所得模型的交叉验证相关系数平方r2和均方根误差MSE分别是：训练集r训2=0.79，MSE=0.015；测试集r测2=0.67，MSE=0.053.预测模型测试集的散点图如图 2所示.
所得模型的样本估算标准偏差SD=0.251，其值的3倍为0.753，由该值做图 2中虚线，可知大部分点落在虚线区域内，2个未落在区域内的点，可能来自测试集数据的误差，因所占比例很小，可忽略影响，认为该模型合理.与SVM相同，为验证模型的预测性，实验引入外部数据集来测试模型的预测能力.通过计算可得MSE=0.053，MAE=0.040，SSE=0.076. BP神经网络所建立的预测模型经上述验证证实是可靠的，但在抗病毒类化合物离解速率的预测方面精确度还不够.
3. 结论
1) 本文分别使用SVM和BP神经网络2种方法对抗病毒类化合物离解速率的预测进行了研究.由实验数据分析可以发现，2种预测方法存在一定差异. SVM方法建立的模型训练集r训2=0.85，MSE=0.006；测试集r训2=0.79，MSE=0.046.而BP神经网络建立的模型训练集r训2=0.79，MSE=0.015；测试集r训2=0.67，MSE=0.053.经评估可知，实验建立的2种预测模型均可靠，并且基于SVM对抗病毒类抑制剂离解速率koff进行预测的方法成功申请了专利[50]，可为抗病毒类药物的研制提供依据.
2) 从预测能力上看，SVM方法建立的模型更好.另外，对2种方法建模的实验过程进行对比，SVM的实验过程基本上属于自动完成，其内部参数也是根据训练的进度自动生成的，各种权值在训练过程中自动调整；而BP神经网络的各种参数都需设置，并且目前还没有科学依据能够确定神经网络隐含层的数量，方便程度和准确性都不如SVM方法.定量构效关系研究的关键步骤是选择合适的计量学方法建立结构参数与活性数据之间的定量关系模型，而化合物结构与生物活性之间存在的大多数是非线性相关关系.因此，适合解决非线性问题的SVM方法更有优势.
3) 本研究对SVM和BP神经网络在分析化合物生物活性及其结构之间的定量变化规律进行了探索，模型筛选出的化合物拥有更高的成药可能性，希望能为抗病毒类药物的研制提供新方法，并为更多相关研究提供依据.
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图 2 BP-ANN模型测试集离解速率实验值与预测值的相关性
Figure 2. Relevance between the experimental dissociation rate and predicted set of testing set of BP-ANN model
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图 1 SVM模型训练集和测试集离解速率实验值与预测值之间的相关性
Figure 1. Relevance between the experimental dissociation rate and predicted set of training set and testing set of SVM model
表 1 筛选出的分子描述符
Table 1 Screened molecular descriptors
描述符 英文名称及简写 平均相对分子质量 average molecular weight, AMW 平均电拓扑状态 mean electrotopological state, Ms 氮原子数 number of nitrogen atoms, nN 径向基函数 rotatable bond fraction, RBF 平均分子连接性指数1 average valence connectivity index chi-1, X1Av 不饱和指数 unsaturation index, Ui 3D-Wiener指数 3D-Wiener index, W3D 流动性 spherosity, SPH 
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表 2 BP-ANN隐含层数变化下的网络误差
Table 2 Network error after changing hidden layers of BP-ANN
隐含层数 10 11 12 13 14 15 16 17 18 网络误差 2.71 1.66 0.99 0.81 0.84 1.65 2.83 1.20 1.53
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表 3 BP-ANN训练函数变化下的平均绝对误差
Table 3 Average absolute error after changing training function of BP-ANN
训练函数 Traingdm Traingdx Trainlm Traingda 平均绝对误差 0.002 5 0.001 9 0.000 7 0.015 2
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表 4 SVM预测模型的统计结果
Table 4 Statistics and predictive power of SVM model
项目 r训2 r2 (r2-r02)/r2 k rm2 SVM 0.85 0.79 0.01 0.98 0.56
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